用学术论文告诉你武汉肺炎的发病机理及传播状况

作者:PaperPP  日期:2020年02月01日

武汉肺炎只是俗称,即新型冠状病毒肺炎。最近几日,我每天至少花2小时时间阅读SCI上关于2019‐nCoV 的相关论文。在常年被误解是学习世界史或者人类学专业之后,是时候出来承认一番我其实是学global public health的了。我通过写这篇不符合我平时网站主题的文章,一方面是想从学术角度科普一些从英文学术论文里摘抄出来的较为权威的关于本次疫情发病原理和传播的报道;另一方面也想分享一下辨别谣言的方法,传播和培养人的不同的思维方式和看待问题的角度这一主旨。

最近的谣言实在太多了。对于判断事物的真假,个人比较喜欢以下几个方法:

首先要弄清楚消息来源是否权威,对于“据说”或者是一段掐头去尾的短视频,这种可信度不大。

其次,看结论是否符合事物的逻辑。这一点需要一些专业知识来判断了。如果结论明显不符合生物规律,那么这方面的结论肯定是假的。

最后,要看你对信息来源方“行事逻辑”的判断了。简而言之,如果一个机构或者个人之前多次放出的消息都被证明为假,那么这个信息来源的消息必然也就没有可以参考和相信的价值。并且,为了圆一个小的谎言,往往需要用一个更大的谎言去掩盖事情真相。

另外需要再特别申明一点,由于最近的假消息实在是太多了,所以大家一定要提升辨别能力。可以将不同的极端消息中和一下,得到一个合理的判断。为了尽可能带来权威的讯息,在我的这篇文章里,几乎每一张图、数据和结论都会引用国际知名医学期刊,知名学者和WHO总干事的消息,并且在文章最后统一标明出处以及进行作者的简单介绍。如果因为缺乏证据而进行个人推测的话,我都会在文章中注明是“个人观点”。

一、感染原理

RNA病毒感染宿主细胞及复制的原理示意图

图1:RNA病毒感染宿主细胞及复制的原理示意图 图片来源:网络

武汉新型肺炎(2019-nCoV)是一种单链RNA冠状病毒。RNA病毒感染宿主细胞并繁殖的原理如图1所示RNA病毒表面的糖蛋白会与细胞表面的受体进行特异性结合,从而“欺骗”细胞“允许”病毒进入体内,并利用宿主细胞进行RNA遗传物质复制,产生新的RNA病毒,并感染新的宿主细胞。病毒的潜伏期长短不同,像艾滋病病毒可以在人体潜伏10年时间。

冠状病毒结构图

图2:冠状病毒结构图 图片来源:网络

而对于冠状病毒来说,冠状病毒粒子呈不规则形状,直径约60-220nm。病毒粒子外包着脂肪膜,膜表面有三种糖蛋白:刺突糖蛋白(S,Spike Protein,是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点);小包膜糖蛋白(E,Envelope Protein,较小,与包膜结合的蛋白);膜糖蛋白(M,Membrane Protein,负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成)。少数种类还有血凝素糖蛋白(HE蛋白,Haemaglutinin-esterase)。冠状病毒的核酸为非节段单链(+)RNA,长27-31kb,是RNA病毒中最长的RNA核酸链,具有正链RNA特有的重要结构特征:即RNA链5’端有甲基化“帽子”,3’端有PolyA“尾巴”结构。这一结构与真核mRNA非常相似,也是其基因组RNA自身可以发挥翻译模板作用的重要结构基础,而省去了RNA-DNA-RNA的转录过程。

2019-nCoV表面的特异性糖蛋白机理

图3:2019-nCoV表面的特异性糖蛋白机理(摘自Dr.Eric Feigl-Ding的个人主页)

在解释清楚了RNA病毒感染宿主细胞的原理和什么是冠状病毒之后,接下来我们该说本次2019-nCoV病毒的感染机理了。2019-nCoV病毒的包膜刺突糖蛋白起着受体结合和溶解寄主细胞细胞膜的作用,并且也决定着生物的向性和转染能力。该病毒结合位点蛋白分为S1区域和S2区域,其中S1区域负责负责识别和结合宿主细胞,S2区域负责溶解细胞膜。S1区域的RNA的N端和C端都可以与宿主细胞结合,感染宿主细胞。

(注:以上段落同时参考了Dr. Eric Feigl-Ding的个人主页以及复旦大学上海医学院基础医学院病原微生物学系分子病毒学重点实验室发布的《冠状病毒的致病性及防控》这篇论文)

ACE2 受体蛋白的分布

图四:ACE2 受体蛋白的分布 来源:Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov

而对于被感染的宿主细胞来说,表面上需要有ACE2的表达才能与2019-nCoV病毒特异性结合,并且这种蛋白的表达主要在肺部,因此主要症状是肺炎(理论上说,如果其他器官也有ACE2蛋白的分布,那么其他器官也一样会感染该病毒)。根据实验室科学研究显示,ACE2蛋白在男性样本中的表达是女性的四倍以上(1.66%:0.41%),而该受体蛋白在亚裔男性的表达是美国黑人和美国白人的5倍以上(2.5%:0.47%)。个人觉得,这点也可以说明为何本次肺炎会在亚洲爆发,并且男性感染人数是女性的2.7倍。不过我想再提一点,病毒对于不同人群有不同感染能力也是很正常的一件事情。埃博拉病毒对于黑人和白人的感染能力也远远超过亚裔。就连艾滋病,也有人是天生就具有免疫性的。

艾滋病的鸡尾酒疗法的原理

图5:艾滋病的鸡尾酒疗法的原理

另外,之前有传闻说治疗HIV的药物可以抑制武汉肺炎病毒,不过我目前没有找到文献报道。个人觉得,是认为有可能的。因为两种病毒都是RNA病毒。而RNA病毒致病机理类似,都需要经历攻击宿主细胞和逆转录等步骤。如果艾滋病毒和2019-nCoV病毒对于细胞的识别和RNA的逆转录有类似的受体蛋白,那么艾滋病药物是有可能对于治疗2019-nCoV病毒有效果的。

注:艾滋病治疗目前常用疗法称作“鸡尾酒疗法”,即将三种及三种以上抗逆转录病毒药物联合使用,达到抑制艾滋病毒繁殖的效果

二、病毒来源

RNA表达溯源分析

图6:RNA表达溯源分析

Xu, X., Chen, P., Wang, J., Feng, J., Zhou, H., Li, X., ... & Hao, P. (2020). Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. SCIENCE CHINA Life Sciences.

通过对于受体蛋白ACE2的RNA表达溯源分析,人们得出结论本次2019-nCoV病毒来源于蝙蝠。不过也有学者指出,本次病毒有几乎一半的基因组是全新的并且没有基因上的近亲,并且缺乏中间宿主。

哈佛大学教授Eric Feigl-Ding在个人主页上的学术讨论

图7:哈佛大学教授Eric Feigl-Ding在个人主页上的学术讨

第一批41位病人有28位的染病可以追溯到武汉海鲜市场并且感染了病毒,但仍然有13位病人没有前往过武汉海鲜市场。在目前国际流行病学的研究中,都怀疑本次疫情可能有其他病毒源头。知名杂志“Science”也引用了这种说法。

流行病学关于有其他病毒来源的研究的论文截图

图8:流行病学关于有其他病毒来源的研究的论文截图

Nishiura, H., Jung, S. M., Linton, N. M., Kinoshita, R., Yang, Y., Hayashi, K., ... & Akhmetzhanov, A. R. (2020). The Extent of Transmission of Novel Coronavirus in Wuhan, China, 2020.

Science网站上的截图

图9:Science网站上的截图

来源:https://www.sciencemag.org/news/2020/01/wuhan-seafood-market-may-not-be-source-novel-virus-spreading-globally

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., ... & Cheng, Z. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet.

三、严重程度

1月31日凌晨,WHO已经将本次2019-nCoV肺炎列为“国际公共卫生紧急事件(Global Health Emergency)”(不同于疫区!!!)。这也是自2005年创立这项制度以来WHO第五次执行此项条例,之前四次分别是2013年和2018年分别在西非和刚果的埃博拉,2014年的寨卡病毒,以及2009年的H1N1流感。

WHO官网截图

图10:WHO官网截图

https://www.who.int/news-room/detail/30-01-2020-statement-on-the-second-meeting-of-the-international-health-regulations-(2005)-emergency-committee-regarding-the-outbreak-of-novel-coronavirus-(2019-ncov) 

WHO的总干事也在其个人主页里承认了之前说2019-nCoV肺炎只有中等传染能力的错误,并且将其危险性改成了“高(highrisk)”,并且宣布1/5的患者会成为重症患者。知名医学杂志柳叶刀的的主编在他的个人主页说,2019-nCoV患者在金银滩医院的死亡率目前是11%。

WHO总干事将2019-nCoV肺炎的危险性改成了高

图11:WHO总干事将2019-nCoV肺炎的危险性改成了高

WHO总干事表示大约有1/5的2019-nCoV患者是重病患者

图12:WHO总干事表示大约有1/5的2019-nCoV患者是重病患者

柳叶刀主编在个人主页上表示2019-nCoV武汉肺炎的死亡率目前是11%。

图13:柳叶刀主编在个人主页上表示2019-nCoV武汉肺炎的死亡率目前是11%。

此外,本次2019-nCoV武汉肺炎病毒的传染能力很强,其R0(reproduction number)达到了2.6-3.8。R0是描述一个疾病可传染能力的值。R0可以理解成在一个从出现过该病毒的人群中,每一个患者可以传染新的患者的个数。R0如果小于1说明该疫情在条件不变的情况下会自动结束。R0大于1,说明必须采取措施来抑制疾病的传播。所以这时候延长假期,相应国家的号召在家休息,就是对于防疫做出的最大的贡献。另外,R0只代表疾病潜在的传播能力,并不代表R0高,疾病一定会大范围传播。如果防疫做得好,R0也是可以控制的。

哈佛大学教授在个人主页引用的2019-nCoV武汉肺炎的R0值。

哈佛大学教授在个人主页引用的2019-nCoV武汉肺炎的R0值。

图14:哈佛大学教授在个人主页引用的2019-nCoV武汉肺炎的R0值。

另外,据文献报道,1918年西班牙流感的R0是1.8,2009年H1N1的R0是1.46。所以这次武汉肺炎的R0是一个很高的值,个人觉得需要花很长一段时间来控制,也请大家不要着急和过于惊慌。

其他几次疫情的R0研究

图15:其他几次疫情的R0研究

来源:Estimates of the reproduction number for seasonal, pandemic, and zoonotic influenza: a systematic review of the literature

四、数据预测

目前的数据预测都只能建立在一切条件不变的理想状态下,因此几乎一切的预测数据都是很难以实现的。同时,随着气候变化以及国家采取的一系列政策,都会有效降低病毒的感染能力。不过,预测的目的就是让大家了解和正视病毒的传播能力,然后尽快采取措施,比如进行隔离和减少外出,达到共同控制病毒传播的目的。

图16:论文“Novel coronavirus 2019-nCoV: early estimation of epidemiological parameters and epidemic predictions”在1月24日的预测

在论文“Novel coronavirus 2019-nCoV: early estimation of epidemiological parameters and epidemic predictions”在1月24日的指出,在1月24日的时候作者认为只有5.1%的患者被确诊。如果不采取新的措施的话(不可否认的是,很显然事实是国家和个人都采取了大量措施),到2月4日会有190000感染者。其中,上海,北京,广州,成都和深圳需要做好防范,防止疫情大规模爆发。

图17:论文Updated Estimating Infected Population of Wuhan Coronavirus indifferent policy scenarios by SIR Model的数据预测

另一篇论文Updated Estimating Infected Population of Wuhan Coronavirus in different policy scenarios by SIR Model则预测,如果100%的患者做好隔离的话,一月底会有大约13250位患者,到了二月底会达到20421位,而最终的患者大约是26000位。

五、世界反应

在北京时间2020年1月31日凌晨,世界卫生组织WHO已经将武汉肺炎宣布为“国际紧急公共卫生事件global health emergency”。目前,根据美国CDC的数据,世界上共有19个国家和地区感染了本次肺炎。截止2020年1月31日下午3时21分,全国共有9737例确诊病例。

美国CDC绘制的发病地图

图18:美国CDC绘制的发病地图。https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/locations-confirmed-cases.html

图19:截止发稿,2019-nCoV中国疫情分布图

六、结论

所以说,本次2019-nCoV病毒是一种传染潜力很强的病毒,并且已经在中国传染了近万名患者,且在国际学界,本次病毒的中间宿主和病毒源并没有达成一致。不过对于我们来说,目前真的是要相应号召,正确判断信息来源和信息的准确性,做好自我隔离,减少外出,降低病毒的传播可能性,从而尽快地控制住本次病毒的传播。

七. 参考资料

最后再说一下这篇文章的主要信息来源。

这篇文章大部分信息来源于SCI英文学术论文。部分资料来源于国际知名学者和WHO总干事。其中Dr.Eric. Feigl-Ding 在哈佛大学任教15年,是世界知名度流行病学专家;Dr.Richard Horton是世界知名医学杂志《柳叶刀》的主编;Mr.Tedros Adhanom Ghebreyesus是WHO的现任总干事。

论文文献:

1. 闻玉梅. (2020). 冠状病毒的致病性及防控. 微生物与感染, 15(1), 0-0.

2. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov

3. Xu, X., Chen, P., Wang, J., Feng, J., Zhou, H., Li, X., ... & Hao, P. (2020). Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. SCIENCE CHINA Life Sciences.

4. Nishiura, H., Jung, S. M., Linton, N. M., Kinoshita, R., Yang, Y., Hayashi, K., ... & Akhmetzhanov, A. R. (2020). The Extent of Transmission of Novel Coronavirus in Wuhan, China, 2020.

5. Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., ... & Cheng, Z. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet.

6. Estimates of the reproduction number for seasonal, pandemic, and zoonotic influenza: a systematic review of the literature

7. Read, J. M., Bridgen, J. R., Cummings, D. A., Ho, A., & Jewell, C. P. (2020). Novel coronavirus 2019-nCoV: early estimation of epidemiological parameters and epidemic predictions. medRxiv.

8. Updated Estimating Infected Population of Wuhan Coronavirus in different policy scenarios by SIR Model

Tag: 疫情论文
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